讀文獻(xiàn)、開(kāi)組會(huì)、討論課題進(jìn)展、指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)、審稿、與同行交流……自2007年從哈佛醫(yī)學(xué)院回國(guó)，北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝十幾年來(lái)在實(shí)驗(yàn)室?guī)缀醵既绱硕冗^(guò)。2020年秋天，李文輝平靜往復(fù)的實(shí)驗(yàn)室生活出現(xiàn)了一絲波瀾——一封來(lái)自大洋彼岸的電子郵件悄然而至：他獲得了巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)，這是全球乙肝研究和治療領(lǐng)域的最高榮譽(yù)。
巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)的往年得主包括開(kāi)拓了肝臟及器官移植領(lǐng)域的托馬斯·斯塔茲爾博士，還有發(fā)現(xiàn)丙肝病毒的2020年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)得主哈維·阿爾特博士等優(yōu)秀科學(xué)家。盡管李文輝2012年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果一度轟動(dòng)國(guó)際學(xué)術(shù)界，他在看到郵件的那一刻仍有些不相信。
但在旁人看來(lái)，李文輝獲此榮譽(yù)當(dāng)之無(wú)愧。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷時(shí)五年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果，對(duì)于病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究具有里程碑意義。
毅然回國(guó)，從零開(kāi)始挑戰(zhàn)乙肝病毒
我國(guó)是世界上感染乙肝病毒人數(shù)最多的國(guó)家，約有近1億感染者，每年約30萬(wàn)人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。由于現(xiàn)有藥物不能根治乙肝，病人必須終身服藥。小時(shí)候住在鄉(xiāng)衛(wèi)生院后院的李文輝，從小就目睹病痛對(duì)患者的折磨，也深知醫(yī)療水平的局限。
1993年，李文輝在蘭州醫(yī)學(xué)院傳染病科實(shí)習(xí)期間，在一線(xiàn)接觸的傳染病人大多數(shù)都是乙肝患者，跟隨老師查房時(shí)病人的痛苦與無(wú)奈讓他印象深刻?！耙腋问遣《緦W(xué)中的重要難題，也是對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)亟待解決的重要問(wèn)題?！崩钗妮x說(shuō)，“如果要研究乙型肝炎的相關(guān)問(wèn)題，中國(guó)是合適的地方，也是最需要我的地方?！?007年，李文輝離開(kāi)哈佛醫(yī)學(xué)院回國(guó)，加入北京生命科學(xué)研究所。
乙肝病毒要想感染人類(lèi)，必須先與細(xì)胞膜上的一個(gè)蛋白質(zhì)分子結(jié)合，然后才能進(jìn)入宿主細(xì)胞，這個(gè)分子就是HBV（hepatitis B virus）受體，相當(dāng)于乙肝病毒進(jìn)入細(xì)胞的大門(mén)。只有找到這個(gè)受體，才能深入了解乙肝的感染機(jī)制，進(jìn)而才可能研發(fā)出有效的治療藥物。自上世紀(jì)70年代美國(guó)科學(xué)家巴魯克·布隆伯格發(fā)現(xiàn)乙肝病毒以來(lái)，40多年過(guò)去，尋找乙肝病毒受體的科學(xué)家都無(wú)功而返。
2008年李文輝團(tuán)隊(duì)幾乎從零開(kāi)始研究乙肝，單是基礎(chǔ)工作就用了整整兩年。
不同于其他病毒，乙肝病毒只能感染人類(lèi)、黑猩猩和樹(shù)鼩。根據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在現(xiàn)有條件下，這種外形酷似松鼠的類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)小動(dòng)物——樹(shù)鼩是唯一的突破口。于是，研究團(tuán)隊(duì)購(gòu)買(mǎi)來(lái)兩只樹(shù)鼩，從其體內(nèi)取出肝臟細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，建立研究乙肝病毒的體外感染模型，期望以此邁出發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的第一步。
五年蟄伏，要做“真正重要的事情”
李文輝未曾料到，邁出這一步后，團(tuán)隊(duì)在未知的黑暗中摸索了五年之久。
乙肝病毒直徑只有40納米，在電子顯微鏡下，負(fù)責(zé)乙肝感染的病毒蛋白鑲嵌在病毒包膜上，有一端前后四次跨過(guò)宿主細(xì)胞細(xì)胞膜，這一現(xiàn)象在病毒的感染模式中非常特殊，很難用已有的實(shí)驗(yàn)體系進(jìn)行研究。
團(tuán)隊(duì)的科研人員從樹(shù)鼩的遺傳物質(zhì)入手，建立了樹(shù)鼩肝細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜，試圖從源頭摸清宿主細(xì)胞中可能出現(xiàn)的浩如煙海的蛋白質(zhì)范圍。之后再通過(guò)各種手段分析篩選，從萬(wàn)頃汪洋中尋找“弱水一瓢”——那一種與乙肝病毒結(jié)合、導(dǎo)致宿主患病的受體蛋白。
李文輝團(tuán)隊(duì)從兩個(gè)思路分頭入手，一路拋出“誘餌”，等目標(biāo)“愿者上鉤”；一路以最慢但也最穩(wěn)妥的方式，進(jìn)行一場(chǎng)排除法的“普查”。而幾個(gè)月過(guò)去，兩條路徑之下的研究工作，都沒(méi)有任何進(jìn)展。
“是不是這個(gè)受體根本就不存在？”學(xué)生們陷入深深的困擾。沒(méi)有任何進(jìn)展和成果，發(fā)不出文章，李文輝并沒(méi)有為此焦慮，“做科研不能以發(fā)文章為導(dǎo)向，我可以做相對(duì)容易、好發(fā)論文的課題，但我想做乙肝病毒受體，因?yàn)樗沁@個(gè)研究領(lǐng)域最難、也是最亟須解決的關(guān)鍵問(wèn)題?！?/p>
團(tuán)隊(duì)重整旗鼓，繼續(xù)對(duì)“誘餌”本身和作用機(jī)制進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn)。直到2012年1月的一個(gè)午夜，研究人員終于發(fā)現(xiàn)了可能是目標(biāo)蛋白質(zhì)的物質(zhì)分子，鈉離子?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（又稱(chēng)“肝臟膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”，英文簡(jiǎn)寫(xiě)NTCP），很可能就是他們尋找了多年的乙肝病毒受體！
年關(guān)已近，李文輝和團(tuán)隊(duì)中的幾名同學(xué)放棄回家過(guò)年，加班加點(diǎn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。1月27日農(nóng)歷大年初六凌晨，終于，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)邁出了成功的一步。三月中旬，通過(guò)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方案，團(tuán)隊(duì)終于成功確定了NTCP是乙肝病毒受體的關(guān)鍵證據(jù)。又歷時(shí)幾周，人類(lèi)肝細(xì)胞上受體的功能喪失實(shí)驗(yàn)完成。此后，團(tuán)隊(duì)又夜以繼日做了大量的實(shí)驗(yàn)，補(bǔ)充了許多新的數(shù)據(jù)，讓結(jié)果更加可靠。
2012年11月13日，文章在科學(xué)期刊《eLife》在線(xiàn)發(fā)表——這是李文輝實(shí)驗(yàn)室成立五年多來(lái)發(fā)表的第一篇乙肝論文。李文輝實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)扎穩(wěn)打，以可靠的成果質(zhì)量獲得了國(guó)際同行的認(rèn)可。
獲獎(jiǎng)之后，“只是打開(kāi)了一扇門(mén)”
李文輝身體力行了自己常說(shuō)的“做最難、最重要、最有意思的科學(xué)”，也親歷了等待與摸索，驗(yàn)證了“時(shí)間會(huì)告訴你一切”的顛撲不破。也正是這樣，幾年后突然而至的榮譽(yù)，紛至沓來(lái)的采寫(xiě)、拍攝與訪(fǎng)問(wèn)請(qǐng)求，在李文輝的生活里也僅如一陣拂過(guò)巨木的微風(fēng)。
做實(shí)驗(yàn)的過(guò)程漫長(zhǎng)甚至枯燥，李文輝耐心培養(yǎng)呵護(hù)著學(xué)生們的熱忱，“做實(shí)驗(yàn)是最有意思的，相當(dāng)于在和自然界對(duì)話(huà)。親手做出來(lái)和聽(tīng)別人講是完全不同的感覺(jué)，成為世界上第一個(gè)發(fā)現(xiàn)自然秘密的人，非常有成就感?！崩钗妮x告訴學(xué)生們。
學(xué)生們來(lái)自清華大學(xué)、北京大學(xué)、協(xié)和醫(yī)學(xué)院等不同院校，有多樣的學(xué)科背景和扎實(shí)的知識(shí)基礎(chǔ)。大家在北京生命科學(xué)研究所的實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行跨學(xué)科交流，有很多共同語(yǔ)言和話(huà)題，許多學(xué)生常常晚上還“泡”在實(shí)驗(yàn)室里。
“發(fā)現(xiàn)受體只是打開(kāi)了一扇大門(mén)，并不意味著研究工作可以就此結(jié)束。它將不可能的變成了有希望的。”李文輝說(shuō)。乙肝病毒受體被發(fā)現(xiàn)之后，科學(xué)家面前還有進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究與藥物研發(fā)工作有待推進(jìn)。
“保持好奇心，保持對(duì)自然界的敬畏，堅(jiān)持追求?！崩钗妮x寄語(yǔ)年輕的科研工作者們，也勉勵(lì)自己的團(tuán)隊(duì)，“繼續(xù)前進(jìn)，去挑戰(zhàn)新的未知前沿，我們責(zé)無(wú)旁貸。我們的目標(biāo)是全力以赴繼續(xù)往下做，直到最終解決實(shí)際問(wèn)題?！?nbsp;
