清華新聞網(wǎng)1月6日電 近年來(lái)，RNA正迅速成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要靶點(diǎn)。研究表明，RNA不僅是遺傳信息的傳遞載體，還可以折疊成復(fù)雜而精巧的三維結(jié)構(gòu)，并與小分子實(shí)現(xiàn)“鑰匙-鎖”式的精準(zhǔn)識(shí)別與結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控關(guān)鍵生命過(guò)程。首款用于治療脊髓性肌萎縮癥的靶向RNA小分子藥物利司撲蘭（Risdiplam）的成功獲批，進(jìn)一步證明了該領(lǐng)域的可行性與應(yīng)用前景。然而，傳統(tǒng)的靶向RNA的小分子藥物研發(fā)仍面臨周期長(zhǎng)、成本高、成功率低等諸多挑戰(zhàn)，亟需結(jié)合人工智能等新方法實(shí)現(xiàn)突破。
1月2日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心張強(qiáng)鋒副教授團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院汪陽(yáng)明教授團(tuán)隊(duì)合作，在《自然·生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）在線(xiàn)發(fā)表題為“不依賴(lài)RNA三級(jí)結(jié)構(gòu)的小分子-RNA相互作用預(yù)測(cè)”（Predicting small molecule–RNA interactions without RNA tertiary structures）的研究論文。這一工作開(kāi)發(fā)了一個(gè)名為SMRTnet的人工智能方法，僅依賴(lài)RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)信息，即可實(shí)現(xiàn)對(duì)小分子-RNA互作關(guān)系及其潛在結(jié)合位點(diǎn)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。通過(guò)系統(tǒng)的計(jì)算分析與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)全面展示了該方法在藥物篩選中的優(yōu)越性能，為靶向RNA的小分子藥物研發(fā)提供了一種全新的技術(shù)路徑。
圖1.SMRTnet研究概覽
研究團(tuán)隊(duì)首先驗(yàn)證了SMRTnet的預(yù)測(cè)結(jié)果與已知的小分子-RNA互作數(shù)據(jù)之間具有高度一致性，其整體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性也顯著優(yōu)于目前國(guó)內(nèi)外主流計(jì)算方法，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。值得一提的是，SMRTnet還具備良好的模型可解釋性，能夠?qū)π》肿釉赗NA上潛在結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確定位。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以包含7350種天然產(chǎn)物及代謝物的化合物庫(kù)和10個(gè)疾病相關(guān)RNA靶點(diǎn)為研究對(duì)象，開(kāi)展了大規(guī)模的計(jì)算篩選與體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從模型優(yōu)先排序篩選出的190個(gè)候選化合物中，平均實(shí)驗(yàn)命中率達(dá)到21.1%，部分靶點(diǎn)的命中率甚至達(dá)到50%，顯著高于許多傳統(tǒng)高通量實(shí)驗(yàn)篩選中常見(jiàn)的約0.1%–1%的命中水平。這些研究結(jié)果表明，SMRTnet能夠大幅降低實(shí)驗(yàn)成本，并有效加速早期藥物篩選進(jìn)程。
圖2.SMRTnet計(jì)算評(píng)估與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
研究團(tuán)隊(duì)以長(zhǎng)期被視為“不可成藥”的癌癥靶點(diǎn)MYC為例，將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向其RNA靶標(biāo)MYC RNA，并聚焦對(duì)MYC的表達(dá)調(diào)控至關(guān)重要的IRES（內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)）元件。通過(guò)SMRTnet的預(yù)測(cè)并結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出多個(gè)可與MYC IRES結(jié)合的小分子。其中，一個(gè)具有成藥潛力的小分子能夠在轉(zhuǎn)錄和翻譯層面顯著降低MYC表達(dá)，并在三種不同的癌細(xì)胞系中有效抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了人工智能方法SMRTnet，并通過(guò)大規(guī)模計(jì)算篩選結(jié)合體外驗(yàn)證，系統(tǒng)地證明了該方法在小分子-RNA互作預(yù)測(cè)與結(jié)合位點(diǎn)鑒定方面的優(yōu)越性，提高了藥物初篩的效率，并為后續(xù)結(jié)構(gòu)優(yōu)化與體內(nèi)驗(yàn)證奠定了基礎(chǔ)。該研究不僅為靶向RNA小分子藥物的早期發(fā)現(xiàn)提供了一條高效且可復(fù)用的技術(shù)路徑，也展示了人工智能在加速靶向RNA的小分子藥物研發(fā)前期篩選中的潛在價(jià)值。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院已出站博士后費(fèi)宇涵（現(xiàn)為中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院教授）、2020級(jí)博士生王鵬飛和2021級(jí)博士生張佳勝為論文共同第一作者；清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心副教授張強(qiáng)鋒和北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院教授汪陽(yáng)明為論文共同通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2023級(jí)博士生單心月、2022級(jí)博士生蔡子霖和2021級(jí)博士生馬劍博亦為研究作出重要貢獻(xiàn)。
研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、核糖核酸北京研究中心以及新基石科學(xué)基金會(huì)所設(shè)立的科學(xué)探索獎(jiǎng)等多方資助支持。清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心，清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)為該研究提供了技術(shù)支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02942-z
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
